یکی از واکنش های مهم و قاطع امام در مورد آمریکا هنگام تسخیر سفارت آمریکا بود. ایشان در شانزدهم آبان 1358 سخنرانی کردند و یکی از جمله های معروف خود درباره آمریکا را به زبان آوردند. امام در این سخنرانی ضمن حمایت ضمنی از اقدام دانشجویان گفتند: «شما می‏بینید که الآن مرکز فساد آمریکا را جوان ها رفته‏ اند گرفته ‏اند، و آمریکایی هایی هم که در آنجا بوده گرفتند و آن لانه فساد را به دست آوردند و آمریکا هم هیچ غلطی نمی تواند بکند و جوان ها هم مطمئن باشند که آمریکا هیچ غلطی نمی‏تواند بکند.»

اما چرا امام خمینی تا این حد روی آمریکا حساس بودند و تا این اندازه برخورد تندی با این کشور داشتند. از نظر امام خمینی، آمریکا دشمن شماره یک مردم محروم و مستضعف جهان است و همه مصیبت ها و گرفتاری های ما در ایران از جانب این کشور است. ایشان در تعبیری ساده و گیرا می فرمودند: «ما آن قدر صدمه که از آمریکا دیدیم از هیچ کس ندیدیم.» و به این ترتیب معلوم می شد که واکنش ایشان نسبت به مذاکره یا رابطه چه بود.

«آنهایی که خواب آمریکا را می بینند خدا بیدارشان کند»، «با آمریکا روابط ایجاد نخواهیم کرد، مگر این که آدم بشود و از ظلم کردن دست بردارد.» و «روابط ما با آمریکا روابط یک مظلوم با ظالم است، روابط یک غارت شده با غارتگر است.» این سه جمله از میان جملاتی انتخاب شده که رهبر فقید انقلاب درباره رابطه با آمریکا گفتند و شاید همین جمله ها برای نشان دادن مخالفت شدید ایشان با هرگونه مذاکره و رابطه در آن برهه زمانی کافی باشد. در زمانی که هر کنشی از این دست به چشم یک سازش دیده می شد.

اما اگر از سیزدهم آبان در بدو انقلاب اسلامی صحبت کردیم، بد نیست واکنش امام به ساقط کردن هواپیمای مسافربری ایران را که اواخر عمر ایشان انجام شد، هم ببینم. آنجا که ایشان در پیامی گفتند: «مردم آزاده جهان همیشه از ابرقدرت ها بخصوص آمریکای جنایتکار صدمه دیده ‏اند و تا عزم خود را برای رویارویی با کفر و شرک جهانی و آمریکای سلطه‏ گر جزم ننمایند، هر روز شاهد جنایتی تازه خواهند بود.» امام در ادامه سخن از یک نبرد تازه گفتند و افزودند: «جنگ امروز ما، جنگ با عراق و اسرائیل نیست؛ جنگ ما، جنگ با عربستان و شیوخ خلیج فارس نیست؛ جنگ ما، جنگ با مصر و اردن و مراکش نیست؛ جنگ ما، جنگ با ابرقدرت های شرق و غرب نیست؛ جنگ ما، جنگ مکتب ماست علیه تمامی ظلم و جور؛ جنگ ما جنگ اسلام است علیه تمامی نابرابری های دنیای سرمایه داری و کمونیزم؛ جنگ ما جنگ پابرهنگی علیه خوشگذرانی های مرفهین و حاکمان بی‏درد کشورهای اسلامی است. این جنگ سلاح نمی‏شناسد، این جنگ محصور در مرز و بوم نیست، این جنگ، خانه و کاشانه و شکست و تلخی کمبود و فقر و گرسنگی نمی‏داند. این جنگ، جنگ اعتقاد است، جنگ ارزش های اعتقادی ـ انقلابی علیه دنیای کثیف زور و پول و خوشگذرانی است. جنگ ما، جنگ قداست، عزت و شرف و استقامت علیه نامردمی هاست. رزمندگان ما در دنیای پاکِ اعتقاد و در جهان ایمان تنفس می‏کنند و مسلمین جهان هم که می‏دانند جنگ بین استکبار و اسلام است، جهانخواران را آرام نخواهند گذاشت و ضربه‏ های خود را بر همه کاخ نشینان وارد می‏کنند.» به این ترتیب امام خمینی اواخر عمر خود این نظر را مورد تاکید قرار دادند که مشکل ایران و آمریکا بیش از آن که در رویدادها و حوادث تاریخی باشد در ایدئولوژی و مکاتب اعتقادی است و مسلم است که مذاکره در این مسیر کاری است بسیار دشوار.